Warburg-Effekt
Im Jahr 1995 identifizierte ich ein Gen, das strukturelle Ähnlichkeit zu dem Gen aufwies, dass den Bauplan für das Enzym Transketolase (TKT) enthält. Aufgrund dieser Tatsache erhielt das Gen und das Enzym, welches aus diesem gebildet wird, den Namen Transketolase-like 1 (TKTL1) – also Transketolase-ähnlich. Durch die zahlreichen molekular- und evolutionsbiologischen Erkenntnisse, die seitdem gewonnen wurden, wissen wir heute, dass das TKTL1-Gen im Laufe der Wirbeltierevolution mutiert ist und sich die Funktion des TKTL1-Enzyms dadurch grundlegend verändert hat.
TKTL1 – Enzym mit neuer Funktion
Anders als die ursprüngliche Transketolase, die eine Zweisubstratreaktion katalysiert, ermöglicht TKTL1 einen Stoffwechselweg, der in den Lehrbüchern der Biologie und Medizin bislang nicht im Menschen beschrieben wurde:
Eine Einsubstrat-Reaktion, bei der der Fünferzucker (Pentose, C5-Körper) Xylulose-5-Phosphat zu Glycerinaldehyd-3-phosphat (C3-Körper) und einem C2-Körper umgewandelt wird. 2016 bestätigten Forscher der Universität Barcelona1 meine Jahre zuvor getätigte Vermutung, dass es sich bei diesem C2-Körper um Acetyl-CoA handelt, das im Zellstoffwechsel eine zentrale Rolle einnimmt.
Zweisubstratreaktion: Klassische Enzymreaktion der Transketolase (TKT)
Einsubstratreaktion: Neu erworbene Enzymreaktion der Transketolase-like 1 (TKTL1)
Vergleich der Energiegewinnungswegen
Zellatmung: oxidative Energiegewinnung in den MitochondrienGesunde Zellen gewinnen bei ausreichendem Sauerstoffangebot ihre Energie normalerweise durch Abbau von Zuckern und Fettsäuren und Einschleusen der dabei entstehenden Abbauprodukte in die „Zellkraftwerke“, die Mitochondrien. Dort durchlaufen die Abbauprodukte einen weiteren Umwandlungsprozess (Citrat-Zyklus), der letztlich in die energieproduzierende Atmungskette (oxidative Phosphorylierung) mündet. Für diesen Energiegewinnungsprozess ist Sauerstoff notwendig. Die mitochondriale Zellatmung hat zwei wesentliche Nachteile: |
Anaerobe Glykolyse: Energiegewinnung normaler Zellen bei SauerstoffmangelSteht der Zelle zu wenig Sauerstoff zur Verfügung, stoppt der Energiegewinnungsstoffwechsel noch vor den Mitochondrien. Die Zelle deckt ihre Energie vorübergehend ausschließlich aus den ATP-Molekülen, die während des Zuckerabbaus (Glykolyse) entstehen. Das am Ende der Glykolyse gebildete Pyruvat wird nun nicht mehr zu Acetyl-CoA, sondern zu Milchsäure (genauer ihr Salz Laktat und Protonen H+) umgewandelt, wobei Laktat ausgeschleust, zur Leber transportiert und zu Glukose recycelt wird. Da dieser Energiegewinnungsweg energetisch betrachtet eher ineffizient ist (pro Glukose-Molekül entstehen nur 2 ATP statt 30-32 ATP, wodurch ein hoher Glukosekonsum nötig ist), wechselt die Zelle bei ausreichendem Sauerstoffangebot direkt wieder zur mitochondrialen Zellatmung. |
TKTL1-vermittelte Vergärung: Energiegewinnung in Zellen mit TKTL1-AktivitätIn Zellen mit hoher TKTL1-Aktivität, wie einige Nervenzellen, Netzhautzellen, Spermienzellen aber auch aggressiv wachsende Tumorzellen, wird Glukose vorwiegend über den nicht-oxidativen Teil des Pentosephosphatweges (PPP) verstoffwechselt. An der Stelle der TKTL1-Reaktion entsteht nun – anders als in Zellen ohne TKTL1-Aktivität – Acetyl-CoA (welches hier vorwiegend zum Aufbau von Lipiden genutzt wird) und Glycerinaldehyd-3-phosphat (G3P). TKTL1 ermöglicht so einerseits die Energiegewinnung ohne Radikalbildung und andererseits die Ausnutzung aller Kohlenstoffatome in Zuckern zum Aufbau neuer Zellbestandteile. |
Vorteile der veränderten Enzymfunktion
Reduzierte RadikalbildungDer TKTL-vermittelte Vergärungsstoffwechsel bietet Zellen den Vorteil, Energie aus Zucker zu gewinnen, ohne dass dabei Radikale entstehen. Hierdurch bietet die Aktivierung von TKTL1 Schutz vor radikalbedingten Zellschäden, die zum Funktionsverlust bzw. langfristig zum programmierten Zelluntergang (Apoptose) führen würden. |
Baustoffgewinnung ohne VerlusteInsbesondere in anabolen – sprich sich teilenden und wachsenden Zellen – bietet die Aktivierung des TKTL1-Enzyms eine höchst effiziente Möglichkeit der Acetyl-CoA-Bildung aus Zuckern. Anders als bei der Acetyl-CoA-Bildung aus Pyruvat, gehen bei der TKTL1-vermittelten Synthese über den nicht-oxidativen Pentosephosphatweg keine Kohlenstoffatome in Form von Kohlendioxid (CO2) verloren. Acetyl-CoA ist ein zentrales Molekül im Zellstoffwechsel, das nicht nur zur Energiegewinnung, sondern auch zum Aufbau von Zellbestandteilen wie Lipiden und Fett genutzt wird. Durch die Ausnutzung aller Kohlenstoffatome aus Zucker ohne Verluste, ermöglicht die TKTL1-vermittelte Acetyl-CoA-Bildung die effektive Umwandlung von Zucker zu Fetten. |
TKTL1 – Schutzfaktor für gesunde Zellen
Anders als bei der oxidativen Energiegewinnung in den Mitochondrien entstehen beim TKTL1-vermittelten aeroben Vergärungsstoffwechsel keine zellschädigenden Radikale. Gleichzeitig entschärft das gebildete Pyruvat exogene Radikale. Hiervon profitieren nicht nur Krebs- sondern insbesondere auch einige gesunde Zellen, so dass die Entstehung des TKTL1-Gens und des hieraus gebildeten Enzyms als ein Meilenstein in der Evolution des modernen Menschen angesehen werden kann.
Augen
Durch den ständigen Lichteinfall sind die Retina (Netzhaut)-Zellen des Auges einer starken, UV-bedingten Radikalbildung ausgesetzt. Ohne einen geeigneten Schutzmechanismus würden die hierdurch entstehenden Schäden schnell zum Erblinden führen. Der TKTL1-vermittelte aerobe Vergärungsstoffwechsel vermeidet einerseits eine weitere Radikalbildung über die Mitochondrien. Gleichzeitig unterstützt das im Rahmen dieses Stoffwechsels gebildete Pyruvat die Neutralisierung von exogenen Radikalen, die durch den Einfall von UV-Licht in die Retina-Zellen eindringen.
Hoden
Um gesundes neues Leben zu ermöglichen, muss das Erbgut in den Spermien vor Mutationen geschützt werden. Eine erhöhte TKTL1-Aktivität in den Hoden schützt die DNA der Spermien vor Radikal-bedingten Schäden und beugt so Fehlbildungen bei den Nachkommen vor. Das TKTL1-Protein stellt somit auch einen wichtigen Marker für die Fertilität eines Mannes dar2.
Der aufgrund des TKTL1-Stoffwechsels stark erhöhte Glukosekonsum der Spermienzellen ist auch bei einer FDG-PET gut sichtbar. Die Hoden erscheinen auch beim gesunden Mann als Gewebe mit hoher Glukoseanreicherung („hot eggs“).
Nerven
Nervenzellen profitieren nicht nur vom TKTL1-bedingten Radikalschutz. Im Rahmen des aeroben Vergärungsstoffwechsels werden verstärkt Reduktionsäquivalente wie NADPH und Glutathion gebildet. Diese reduzieren das Protein Cytochrom c und verhindern so, dass dieses den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst3. Vergärende Nervenzellen überleben so selbst dann noch, wenn in ihnen bereits Beta-Amyloid-Plaques entstanden sind4. Der TKTL1-bedingte Schutz der Nervenzellen vor einem vorzeitigen Zelltod gehört damit zu den wichtigsten evolutionären Entwicklungen, die Säugetieren und insbesondere dem Menschen eine langanhaltende Funktionalität des Gehirns und der kognitiven Fähigkeiten ermöglicht.
Bereits in den 20er Jahren beobachtete der deutsche Arzt, Biochemiker und spätere Nobelpreisträger Otto Heinrich Warburg den ungewöhnlichen Energiestoffwechsel von Krebszellen. Anders als bei den meisten gesunden Zellen, die nur bei Sauerstoffmangel Vergärung betreiben, bildeten die von ihm untersuchten Krebszellen auch dann noch hohe Mengen Milchsäure, wenn ihnen Sauerstoff zugeführt wurde – ein Zeichen für einen Vergärungsstoffwechsel auch bei Anwesenheit von Sauerstoff (aerobe Glykolyse).
Warburg stellte aufgrund seiner Beobachtung die Hypothese auf, dass Schäden an den Mitochondrien die Ursache für Krebs seien. Heute wissen wir, dass er mit seiner Hypothese zwar falsch lag und stattdessen Erbgutveränderungen (Mutationen) in bestimmten Genen zu Krebs führen.
Seine Entdeckung, dass maligne Tumorzellen auch bei Anwesenheit von Sauerstoff einen milchsäureproduzierenden Vergärungsstoffwechsel zur Energiegewinnung nutzen (Warburg-Effekt), gilt jedoch nicht zuletzt durch die Erkenntnisse rund um TKTL1 als bestätigt. Der damit einhergehende hohe Glukosekonsum der Krebszellen wird heute sogar diagnostisch im Rahmen der Positronen-Emissions-Tomographie genutzt.
Nichtsdestotrotz darf die von Warburg beschriebene aerobe Glykolyse nicht mehr nur als „Besonderheit von Krebs“ erachtet werden, sondern muss aufgrund der jüngsten Erkenntnisse zur Funktion von TKTL1 in Zellen wie Nervenzellen, Retinazellen und Spermien vielmehr als wichtiger Schutzmechanismus für empfindliche Gewebe angesehen werden.
TKTL1 – Schutzfaktor und Überlebensstrategie für Krebszellen
Obwohl der TKTL1-vermittelte aerobe Vergärungsstoffwechsel einen evolutionär wichtigen Schutzmechanismus für bestimmte Körpergewebe darstellt, birgt dieser auch eine Schattenseite: Eine Aktivierung von TKTL1 in unerwünschten, entarteten Zellen geht mit einer gesteigerten Malignität einher. Die zellschützenden Effekte des besonderen Stoffwechsels fördern nicht nur deren unbegrenztes Überleben. Charakteristisch für Krebszellen –und der Unterschied zu gutartigen Tumoren – ist ihr invasives Wachstum, ihre Fähigkeit, umliegendes Gewebe zu zerstören und im Körper Metastasen zu bilden. Der TKTL1-vermittelte Vergärungsstoffwechsel bietet Vorteile, die eben diese Faktoren fördern und damit die Aggressivität der Krebszellen steigern.
Anstoß zur Zellteilung durch Bereitstellung von ZellbaustoffenDie Aktivierung von TKTL1 in Krebszellen geht mit einer verstärkten Proliferation einher5 6 7 8. Zellteilung und -wachstum sind nicht nur energie-intensive Prozesse, sondern bedürfen auch der ausreichenden Bereitstellung von Baustoffen wie Nukleotiden für die Vervielfältigung der DNA oder Lipide für den Neuaufbau von Zell- und Zellorganellen-Membranen. Die TKTL1-vermittelte Reaktion im nicht-oxidativen Teil des Pentosephosphatweges ermöglicht einerseits die effektive Umwandlung von Zucker zu Lipiden bzw. Fettsäuren durch Bereitstellung von Acety-CoA9. Andererseits wird über den Pentosephosphatweg verstärkt Ribose-5-phosphat gebildet – ein Grundbaustein für Nukleotide und damit für den Aufbau neuer DNA. Ein hohes Angebot an Ribose-5-phosphat in der Zelle gibt dieser wiederum einen Anstoß zur Zellteilung. |
Schutz von Krebszellen vor dem Angriff durch ImmunzellenEine Aktivierung von TKTL1 fördert die Immunsuppression von Krebszellen. Im Rahmen des TKTL1-vermittelten Vergärungsstoffwechsels entstehen hohe Konzentrationen an Milchsäure, die aus der Zelle ausgeschleust werden. Auf diesem Wege bildet sich eine schützende Säurehülle um das Tumorgewebe aber auch um einzelne, im Blutkreislauf zirkulierende Krebszellen, die als Barriere gegen Immunzellen fungiert10 11. |
Förderung des invasiven Wachstums und der Ausbreitung im KörperDie Aktivität von TKTL1 in Krebszellen geht mit einer erhöhten Neigung zur Metastasebildung einher, insbesondere in umliegende Lymphknoten12 13. Invasives Wachstum und die Fähigkeit zu Metastasieren sind grundlegende Eigenschaften aggressiver Krebszellen. Die im Rahmen des TKTL1-vermittelten Vergärungsstoffwechsels verstärkt gebildete Milchsäure fördert die Zerstörung des umliegenden gesunden Gewebes (Matrixdegradation) und schafft so Raum für die Ausbreitung des Tumorgewebes. Die Zerstörung von Zellen in naheliegenden Gefäßwänden, formt zudem Eintrittsstellen in den Blutkreislauf und ermöglicht Krebszellen die Verbreitung im gesamten Körper. |
Anregung der Blutgefäßneubildung (Angiogenese)Die Anbindung an das Blutgefäßsystem ist für Gewebe entscheidend, um die Nähr- und Sauerstoffzufuhr zu sichern. In unkontrolliert wachsenden Tumorgeweben entstehen jedoch schnell schlecht durchblutete, sauerstoffarme Areale. Die Fähigkeit, die Blutgefäßneubildung (Angiogenese) anzuregen und damit die Energie- und Baustoffzufuhr ins Tumorinnere zu verbessern, ist ein wichtiger Faktor für die Aggressivität von Krebsgeschwüren. |
Reduzierte Neigung zum programmierten Zelltod (Apoptose)Die Aktivierung von TKTL1 in Krebszellen reduziert die Apoptoseanfälligkeit der Zellen. |
Reduzierter Therapieerfolg durch Resistenzbildung in aggressiven KrebszellenDie Aktivierung von TKTL1 trägt in vielen Krebszellen zur Resistenz gegenüber Strahlen- und Chemotherapie16 17 sowie gegenüber einer Reihe zielgerichteter Therapien wie Sorafenib18, Imatinib19 und Cetuximab20 bei und geht daher für Patienten mit einer schlechteren Behandlungsprognose einher21. Grund dafür ist, dass viele der mit TKTL1 in Zusammenhang stehenden Prozesse und Stoffwechselveränderungen Therapien die Angriffspunkte in den malignen Tumorzellen nehmen:
|
TKTL1 als Marker für aggressive Krebszellen
Die Aktivierung von TKTL1 in Krebszellen geht mit einer Reihe von Stoffwechselveränderungen einher, die die Aggressivität und Malignität der bösartigen Zellen deutlich steigern:
- Schnelles, invasives Wachstum und erleichterte Metastasierung
- Schutz vor Radikal-bedingten Zellschäden, Apoptose-auslösenden Signalen und vor dem Angriff durch Immunzellen
- Resistenz gegen eine Vielzahl derzeit verfügbarer Therapieverfahren
Patienten mit TKTL1-positiven Tumoren zeigen oft eine schlechtere Therapieprognose und deutlich verkürzte Überlebenszeiten 25 26 27 28 29 30 31.
TKTL1 stellt daher einen universellen Marker für die Malignität von Krebszellen dar und hilft dabei, Patienten zu identifizieren, für die eine begleitende Behandlung sinnvoll ist, die gezielt auf den TKTL1-Stoffwechsel einwirkt und die TKTL1-Aktivität bzw. deren Auswirkungen hemmt.
Quellen
- Diaz-Moralli, S. et al.: A key role for transketolase-like 1 in tumor metabolic reprogramming. Oncotarget. 2016 Aug 9;7(32):51875-51897
[PubMed] - Rolland, A. D. et al.: Identification of genital tract markers in the human seminal plasma using an integrative genomics approach. Hum. Reprod. 2013, 28, 199–209.
[PubMed] - Vaughn, A.E.; Deshmukh, M.: Glucose metabolism inhibits apoptosis in neurons and cancer cells by redox inactivation of cytochrome c. Nat Cell Biol. 2008 Dec;10(12):1477-83
[PubMed] - Newington, J.T. et al.: Amyloid beta resistance in nerve cell lines is mediated by the Warburg effect. PLoS One. 2011 Apr 26;6(4):e19191
[PubMed] - Kohrenhagen, N. et al: Expression of transketolase-like 1 (TKTL1) and p-Akt correlates with the progression of cervical neoplasia. J Obstet Gynaecol Res. 2008 Jun;34(3):293-300.
[PubMed] - Zerilli, M. et al: Increased expression of transketolase-like-1 in papillary thyroid carcinomas smaller than 1.5 cm in diameter is associated with lymph-node metastases. Cancer. 2008 Sep 1;113(5):936-44
[PubMed] - Chen, H. et al: Overexpression of transketolase-like gene 1 is associated with cell proliferation in uterine cervix cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2009 Mar 30;28:43.
[PubMed] - Li, J. et al: TKTL1 promotes cell proliferation and metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. Biomed Pharmacother. 2015 Aug;74:71-6.
[PubMed] - Diaz-Moralli, S. et al.: A key role for transketolase-like 1 in tumor metabolic reprogramming. Oncotarget. 2016 Aug 9;7(32):51875-51897
[PubMed] - Fischer, K. et al.: Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells. Blood. 2007 May 1;109(9):3812-9.
[PubMed] - Brand, A. et al.: LDHA-Associated Lactic Acid Production Blunts Tumor Immunosurveillance by T and NK Cells. Cell Metab. 2016 Nov 8;24(5):657-671.
[PubMed] - Jansen, N.; Coy, J.F.: Diagnostic use of epitope detection in monocytes blood test for early detection of colon cancer metastasis. Future Oncol. 2013 Apr;9(4):605-9.
[PubMed] - Li, J. et al: TKTL1 promotes cell proliferation and metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. Biomed Pharmacother. 2015 Aug;74:71-6.
[PubMed] - Vaughn, A.E.; Deshmukh, M.: Glucose metabolism inhibits apoptosis in neurons and cancer cells by redox inactivation of cytochrome c. Nat Cell Biol. 2008 Dec;10(12):1477-83.
[PubMed] - Dong, Y.; Wang, M.: Knockdown of TKTL1 additively complements cisplatin-induced cytotoxicity in nasopharyngeal carcinoma cells by regulating the levels of NADPH and ribose-5-phosphate. Biomed. Pharmacother. 2017, 85, 672–678.
[PubMed] - Heller, S. et al.: Gene Suppression of Transketolase-Like Protein 1 (TKTL1) Sensitizes Glioma Cells to Hypoxia and Ionizing Radiation. Int J Mol Sci. 2018 Jul 25;19(8). pii: E2168.
[PubMed] - Zheng, X.; Li, H.: TKTL1 modulates the response of paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells to paclitaxel. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Sep 5;503(2):572-579.
[PubMed] - Xu, I.M. et al.: Transketolase counteracts oxidative stress to drive cancer development. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E725–E734.
[PubMed] - Zhao, F. et al: Imatinib resistance associated with BCR-ABL upregulation is dependent on HIF-1alpha-induced metabolic reprograming. Oncogene. 2010, 20;29(20):2962-72.
[PubMed] - Monteleone, F. et al.: Increased anaerobic metabolism is a distinctive signature in a colorectal cancer cellular model of resistance to antiepidermal growth factor receptor antibody. Proteomics 2013, 13, 866–877.
[PubMed] - Schwaab, J.; et al.: Expression of Transketolase like gene 1 (TKTL1) predicts disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer receiving neoadjuvant chemoradiotherapy. BMC Cancer 2011, 11, 363.
[PubMed] - Heller, S. et al.: Gene Suppression of Transketolase-Like Protein 1 (TKTL1) Sensitizes Glioma Cells to Hypoxia and Ionizing Radiation. Int J Mol Sci. 2018 Jul 25;19(8). pii: E2168.
[PubMed] - Dong, Y.; Wang, M.: Knockdown of TKTL1 additively complements cisplatin-induced cytotoxicity in nasopharyngeal carcinoma cells by regulating the levels of NADPH and ribose-5-phosphate. Biomed. Pharmacother. 2017, 85, 672–678.
[PubMed] - Hartmannsberger, D. et al: Transketolase-like protein 1 confers resistance to serum withdrawal in vitro. Cancer Lett. 2011, 300, 20–29.
[PubMed] - Langbein, S. et al.: Expression of transketolase TKTL1 predicts colon and urothelial cancer patient survival: Warburg effect reinterpreted. Br. J. Cancer 2006, 94, 578–585.
[PubMed] - Jayachandran, A. et al.: Transketolase-like 1 ectopic expression is associated with DNA hypomethylation and induces the Warburg effect in melanoma cells. BMC Cancer 2016, 16, 134.
[PubMed] - Schwaab, J.; et al.: Expression of Transketolase like gene 1 (TKTL1) predicts disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer receiving neoadjuvant chemoradiotherapy. BMC Cancer 2011, 11, 363.
[PubMed] - Kayser, G. et al.: Poor outcome in primary non-small cell lung cancers is predicted by transketolase TKTL1 expression. Pathology 2011, 43, 719–724.
[PubMed] - Song, Y. et al.: TKTL1 and p63 are biomarkers for the poor prognosis of gastric cancer patients. Cancer Biomark. 2015, 15, 591–597.
[PubMed] - Li, J. et al.: TKTL1 promotes cell proliferation and metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. Biomed. Pharmacother. 2015, 74, 71–76.
[PubMed] - Ahopelto, K. et al.: Transketolase-like protein 1 expression predicts poor prognosis in colorectal cancer. Cancer Biol. Ther. 2016, 17, 163–168.
[PubMed]