TKTL1

TKTL1 – Enzym mit neuer Funktion

Im Jahr 1995 identifizierte Dr. Johannes Coy ein Gen, das strukturelle Ähnlichkeit zu dem Gen aufwies, das den Bauplan für das Enzym Transketolase (TKT) enthält. Aufgrund dieser Tatsache erhielt das Gen sowie das Enzym, welches aus diesem gebildet wird, den Namen Transketolase-like 1 (TKTL1) – also Transketolase-ähnlich. Durch die zahlreichen molekular- und evolutionsbiologischen Erkenntnisse, die seitdem gewonnen wurden, wissen wir heute, dass das TKTL1-Gen im Laufe der Wirbeltierevolution mutiert ist und sich die Funktion des TKTL1-Enzyms dadurch grundlegend verändert hat.

Anders als die ursprüngliche Transketolase, die eine Zweisubstratreaktion katalysiert, ermöglicht TKTL1 einen Stoffwechselweg, der in den Lehrbüchern der Biologie und Medizin bislang nicht im Menschen beschrieben wurde:

Eine Einsubstrat-Reaktion, bei der der Fünferzucker (Pentose, C5-Körper) Xylulose-5-Phosphat zu Glycerinaldehyd-3-phosphat (C3-Körper) und einem C2-Körper umgewandelt wird. 2016 bestätigten Forscher der Universität Barcelona¹ Coy’s Jahre zuvor getätigte Vermutung, dass es sich bei diesem C2-Körper um Acetyl-CoA handelt, das im Zellstoffwechsel eine zentrale Rolle einnimmt.

Zweisubstratreaktion: Klassische Enzymreaktion der Transketolase (TKT)

Einsubstratreaktion: Neu erworbene Enzymreaktion der Transketolase-like 1 (TKTL1)

Vergleich der Energiegewinnungswege

Zellteilung Vergährung TKTL1

Zellatmung: oxidative Energiegewinnung in den Mitochondrien

Gesunde Zellen gewinnen bei ausreichendem Sauerstoffangebot ihre Energie normalerweise durch Abbau von Zuckern und Fettsäuren und Einschleusen der dabei entstehenden Abbauprodukte in die „Zellkraftwerke“, die Mitochondrien. Dort durchlaufen die Abbauprodukte einen weiteren Umwandlungsprozess (Citrat-Zyklus), der letztlich in die energieproduzierende Atmungskette (oxidative Phosphorylierung) mündet. Für diesen Energiegewinnungsprozess ist Sauerstoff notwendig.

Die mitochondriale Zellatmung hat zwei wesentliche Nachteile:
Zum einem trägt sie zur endogenen Radikalbildung bei. Zum anderen wird sowohl bei der Bildung von Acetyl-CoA aus Pyruvat als auch beim Citrat-Zyklus in den Mitochondrien Kohlenstoffdioxid (6 x CO₂) gebildet, welches wir abatmen. Auf diesem Wege gehen alle 6 Kohlenstoffatome des ursprünglichen Zuckermoleküls verloren und können nicht mehr anderweitig in der Zelle verwendet werden.

Zucker wie Glukose im Speziellen durchlaufen einen Abbauprozess, der als Glykolyse bezeichnet wird. Der C6-Körper Glukose wird dabei schrittweise in zwei C3-Körper (2 x Glycerinaldehyd-3-phosphat) gespalten und diese über mehrere Teilschritte zu Pyruvat umgewandelt. Während der Glykolyse entstehen bereits 4 Moleküle ATP (Adenosintriphosphat), die wichtigste energiereiche Verbindung im Körper, die für den Ablauf einer Vielzahl an Stoffwechselprozessen benötigt wird.

Steht ausreichend Sauerstoff in der Zelle zur Verfügung, wird Pyruvat (C3-Körper) weiter zu Acetyl-CoA (C2-Körper) umgewandelt. Hierbei gehen jedoch zwei Kohlenstoffatome in Form von CO₂ unwiederbringbar verloren.

Acetyl-CoA fließt anschließend in den Citratzyklus ein, einem zyklischen Stoffwechselprozess, bei dem Reduktionäquivalente gebildet werden (hierbei gehen die restlichen vier Kohlenstoffatome der Glukose in Form von CO₂ verloren). Diese wiederum geben in der folgenden Atmungskette (oxidative Phosphorylierung) ihre Elektronen ab und regen damit einen Wasserstoffprotonen-vermittelten Prozess in der Membran der Mitochondrien an, der als Antrieb für einen ATP-produzierenden Enzymkomplex dient.

Neben ATP entsteht am Ende der Atmungskette Wasser (H₂O), indem die Elektronen auf Sauerstoff (aus der Einatemluft) übertragen werden und anschließend mit den Wasserstoffprotonen reagieren. In einem kleinen Prozentsatz der Reaktionen, verläuft die Elektronenübertragung aber fehlerhaft und statt Wasser entstehen reaktive Sauerstoffspezies (Radikale) wie Wasserstoffperoxid (H₂O₂), Hydroxyl-Radikale oder Superoxid-Radikale. Diese zellschädigenden Substanzen können unter normalen Umständen durch antioxidativ-wirkende Enzyme entschärft werden, können bei übermäßiger Bildung (z. B. bei energie-intensiven Prozessen wie schnelles Wachstum) auch zu nachhaltigen Zellschäden und zum programmierten Zelluntergang (Apoptose) führen.

Anaerobe Glykolyse: Energiegewinnung normaler Zellen bei Sauerstoffmangel

Steht der Zelle zu wenig Sauerstoff zur Verfügung, stoppt der Energiegewinnungsstoffwechsel noch vor den Mitochondrien. Die Zelle deckt ihre Energie vorübergehend ausschließlich aus den ATP-Molekülen, die während des Zuckerabbaus (Glykolyse) entstehen. Das am Ende der Glykolyse gebildete Pyruvat wird nun nicht mehr zu Acetyl-CoA, sondern zu Milchsäure (genauer ihr Salz Laktat und Protonen H⁺) umgewandelt, wobei Laktat ausgeschleust, zur Leber transportiert und zu Glukose recycelt wird. Da dieser Energiegewinnungsweg energetisch betrachtet eher ineffizient ist (pro Glukose-Molekül entstehen nur 2 ATP statt 30-32 ATP, wodurch ein hoher Glukosekonsum nötig ist), wechselt die Zelle bei ausreichendem Sauerstoffangebot direkt wieder zur mitochondrialen Zellatmung.

Die anaerobe Glykolyse wird beispielsweise von Muskelzellen genutzt, bei denen unter großer körperlicher Anstrengung der Energiebedarf den Sauerstoffnachschub aus dem Blut übersteigt, oder von Zellen, die aufgrund von Gefäßverletzungen vorrübergehend von der Blutzufuhr abgeschnitten sind.

Unter diesen sauerstoffarmen Bedingungen wird vorübergehend ein Signalstoff, der sogenannte Hypoxie-induzierte Faktor 1-Alpha (HIF-1α), aktiviert. Dieser setzt Prozesse in Gang, die z. B. zur gesteigerten Aufnahme von Glukose, zur Hochregulierung verschiedener Enzyme der Glykolyse sowie zur Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) führen. Damit wird kurzfristig der erhöhte Glukosebedarf zur Energiegewinnung gesichert und langfristig der Wiederanschluss an das Blutsystem bzw. eine bessere Nähr- und Sauerstoffversorgung über das Blutgefäßsystem gewährleistet.

Bereits 1861 beobachtete der französische Chemiker Louis Pasteur an Hefezellen, dass diese bei Sauerstoffmangel Glukose in größerem und schnellerem Umfang verstoffwechseln und dabei erhöhte Mengen „Milchsäure“ bzw. Laktat bilden. Der nach ihm benannte „Pasteur-Effekt“ wird gestoppt, sobald Sauerstoff zugeführt wird – der Glukosekonsum nimmt ab und die Laktatbildung ist kaum mehr nachweisbar. Auch die meisten Körperzellen unterliegen diesem Effekt. Ausnahmen hiervon sind die Erythrozyten (rote Blutkörperchen) und Spermienzellen, die keine Mitochondrien besitzen, sowie bestimmte Nervenzellen, Retinazellen und Spermien-produzierende Zellen, die auch bei Sauerstoffanwesenheit überwiegend Glukose vergären. In den 1920er Jahren beobachtete der deutsche Arzt und Biochemiker Otto Warburg, dass sich der Vergärungsstoffwechsel auch in aggressiv-wachsende Krebszellen nicht durch Zufuhr von Sauerstoff stoppen lässt („Warburg-Effekt“).

TKTL1-vermittelte Vergärung: Energiegewinnung in Zellen mit TKTL1-Aktivität

In Zellen mit hoher TKTL1-Aktivität, wie einige Nervenzellen, Netzhautzellen, Spermienzellen aber auch aggressiv wachsende Tumorzellen, wird Glukose vorwiegend über den nicht-oxidativen Teil des Pentosephosphatweges (PPP) verstoffwechselt. An der Stelle der TKTL1-Reaktion entsteht nun – anders als in Zellen ohne TKTL1-Aktivität – Acetyl-CoA (welches hier vorwiegend zum Aufbau von Lipiden genutzt wird) und Glycerinaldehyd-3-phosphat (G3P).
Zur Energiegewinnung kann G3P in die Glykolyse eingeschleust und dort zu Pyruvat und weiter zu Laktat („Milchsäure“) abgebaut werden, wobei ebenfalls ATP gebildet wird.

TKTL1 ermöglicht so einerseits die Energiegewinnung ohne Radikalbildung und andererseits die Ausnutzung aller Kohlenstoffatome in Zuckern zum Aufbau neuer Zellbestandteile.

Der Vergärungsstoffwechsel in Zellen mit hoher TKTL1-Aktivität unterscheidet sich somit vom Vergärungsstoffwechsel, der z. B. bei Sauerstoffmangel in den Muskelzellen abläuft. Insbesondere ist er unabhängig von der Anwesenheit von Sauerstoff.

Der Vorteil der TKTL1-vermittelten Vergärung ist, dass einerseits wie bei der klassischen Vergärung das energiereiche ATP ohne die Gefahr einer Radikalbildung gewonnen werden kann. Gleichzeitig ermöglicht TKTL1 aber weiterhin die Bildung von Acety-CoA aus Zuckern, das gerade in schnell-wachsenden Zellen ein wichtiger Ausgangsstoff für die Neubildung von Lipiden bzw. Fettsäuren (Membranbausteine) ist.

Dass insbesondere TKTL1-positive Krebszellen über diesen Wege dennoch ihren enormen Energie- und Baustoffbedarf ausreichend decken können, verdanken sie zwei Umständen:
Zum einen stabilisiert TKTL1 den Hypoxie-induzierte Faktor 1-Alpha (HIF-1α), so dass dieser auch bei Anwesenheit von Sauerstoff aktiv bleibt. Dieser verstärkt die zelluläre Glukoseaufnahme, reguliert Enzyme der Glykolyse hoch und fördert die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese).
Zum anderen geht weder bei der Energie- noch bei der Acetyl-CoA-Gewinnung Kohlenstoff (C-Atome) aus der Glukose in Form von Kohlendioxid (CO₂) verloren (dieser wird entweder in Zellbaustoffe wie Nukleotide und Lipide überführt oder wird in Form von Laktat wieder zu Glukose recycelt).

Vorteile der veränderten Enzymfunktion

Reduzierte Radikalbildung

Der TKTL-vermittelte Vergärungsstoffwechsel bietet Zellen den Vorteil, Energie aus Zucker zu gewinnen, ohne dass dabei Radikale entstehen.

Hierdurch bietet die Aktivierung von TKTL1 Schutz vor radikalbedingten Zellschäden, die zum Funktionsverlust bzw. langfristig zum programmierten Zelluntergang (Apoptose) führen würden.

Bei der herkömmlichen, von den meisten Körperzellen genutzten Zellatmung wird Energie in Form des Energieträgers ATP in den „Zellkraftwerken“, den Mitochondrien gewonnen. Hierbei entstehen unter Einwirkung von Sauerstoff (O₂) als Nebenprodukte Wasser (H₂O). Hin und wieder verläuft dieser Prozess nicht korrekt und statt Wasser entstehen reaktive Sauerstoffspezies (Radikale) wie Wasserstoffperoxid (H₂O₂), Hydroxyl-Radikale oder Superoxid-Radikale. Radikale können Zellstrukturen wie Membranlipide, Struktureiweiße oder das Erbgut angreifen und auf Dauer zu irreparablen Schäden führen. Ist der Schaden an einer Zelle zu groß, wird in der Regel der programmierte Zelltod (Apoptose) eingeleitet.

In Zellen mit hohem Energiebedarf wie schnellwachsenden Krebszellen würde die Energiegewinnung in den Mitochondrien zwangsläufig zu einer erhöhten Radikalbildung führen. Der Preis für das unkontrollierte Wachstum wäre eine frühe Apoptose.

Bei der TKTL1-vermittelten Reaktion wird Glycerinaldehyd-3-phosphat (G3P) gebildet, das in die Glykolyse eingeschleust werden kann. In deren Verlauf entsteht an zwei Stellen ATP quasi als „Nebenprodukt“ – ohne dass sich dabei Radikale entwickeln. Gleichzeitig fungiert Pyruvat selbst als Radikalfänger, so dass der oxidative Stress weiter minimiert wird.

Zwar ist die ATP-Ausbeute über die Vergärung im Vergleich zur mitochondrialen ATP-Synthese äußerst gering und erfordert zur Deckung des Energiebedarfs einen hohen Zuckerkonsum. Dennoch überwiegen für einige Zellen die Vorteile der reduzierten Radikalbelastung.

Baustoffgewinnung ohne Verluste

Insbesondere in anabolen – sprich sich teilenden und wachsenden Zellen – bietet die Aktivierung des TKTL1-Enzyms eine höchst effiziente Möglichkeit der Acetyl-CoA-Bildung aus Zuckern. Anders als bei der Acetyl-CoA-Bildung aus Pyruvat, gehen bei der TKTL1-vermittelten Synthese über den nicht-oxidativen Pentosephosphatweg keine Kohlenstoffatome in Form von Kohlendioxid (CO₂) verloren.

Acetyl-CoA ist ein zentrales Molekül im Zellstoffwechsel, das nicht nur zur Energiegewinnung, sondern auch zum Aufbau von Zellbestandteilen wie Lipiden und Fett genutzt wird. Durch die Ausnutzung aller Kohlenstoffatome aus Zucker ohne Verluste, ermöglicht die TKTL1-vermittelte Acetyl-CoA-Bildung die effektive Umwandlung von Zucker zu Fetten.

Lehrbücher beschreiben als Möglichkeit der Acetyl-CoA-Bildung aus Zuckern bislang nur den Weg über die Glykolyse (Embden-Meyerhof-Weg). Hierbei wird Glukose (C6-Körper) schrittweise in zwei C3-Körper gespalten und diese dann durch das Enzym Pyruvatdehydrogenase in je ein Acetyl-CoA-Molekül überführt (2 x C2-Körper). Dabei geht je ein Kohlenstoffatom in Form von CO₂ unumkehrbar verloren. Dieser Syntheseweg ist für anabole Prozesse sehr ineffektiv, da von den 6 Kohlenstoffatomen der Glukose nur 4 genutzt werden können.
Bei der Acetyl-CoA-Synthese über den TKTL1-vermittelten Stoffwechselweg können hingegen alle Kohlenstoffatome verwertet werden. Glukose wird hier zunächst im nicht-oxidativem Teil des Pentosephosphat-Stoffwechselwegs in einen C5-Zucker (Xylulose-5-Phosphat, X5P) überführt und anschließend mittels TKTL1 zu Acetyl-CoA und einem C3-Körper (Glycerinaldehyd-3-phosphat, G3P) umgewandelt. G3P kann anschließend im Pentosephosphatweg wieder recycelt und letztlich als X5P wieder der TKTL1-Reaktion zugeführt werden.

Im Rahmen des nicht-oxidativem Pentosephosphatwegs können über verschiedene Umbaureaktionen alle Kohlenstoffatome verwertet werden und letztlich in die TKTL1-vermittelte Reaktion zur Bildung von Acetyl-CoA einfließen. Aus jedem Glukosemolekül können so 3 statt 2 Acetyl-CoA-Molekül gebildet werden; ein Verlust von C-Atomen über CO₂ findet nicht statt, so dass dieser Stoffwechselweg im Vergleich zur Glykolyse hocheffizient arbeitet.

TKTL1 – Schutzfaktor für gesunde Zellen

Anders als bei der oxidativen Energiegewinnung in den Mitochondrien entstehen beim TKTL1-vermittelten aeroben Vergärungsstoffwechsel keine zellschädigenden Radikale. Gleichzeitig entschärft das gebildete Pyruvat exogene Radikale. Hiervon profitieren nicht nur Krebs- sondern insbesondere auch einige gesunde Zellen, so dass die Entstehung des TKTL1-Gens und des hieraus gebildeten Enzyms als ein Meilenstein in der Evolution des modernen Menschen angesehen werden kann.

Augen

Durch den ständigen Lichteinfall sind die Retina (Netzhaut)-Zellen des Auges einer starken, UV-bedingten Radikalbildung ausgesetzt. Ohne einen geeigneten Schutzmechanismus würden die hierdurch entstehenden Schäden schnell zum Erblinden führen. Der TKTL1-vermittelte aerobe Vergärungsstoffwechsel vermeidet einerseits eine weitere Radikalbildung über die Mitochondrien. Gleichzeitig unterstützt das im Rahmen dieses Stoffwechsels gebildete Pyruvat die Neutralisierung von exogenen Radikalen, die durch den Einfall von UV-Licht in die Retina-Zellen eindringen.

Hoden

Um gesundes neues Leben zu ermöglichen, muss das Erbgut in den Spermien vor Mutationen geschützt werden. Eine erhöhte TKTL1-Aktivität in den Hoden schützt die DNA der Spermien vor Radikal-bedingten Schäden und beugt so Fehlbildungen bei den Nachkommen vor. Das TKTL1-Protein stellt somit auch einen wichtigen Marker für die Fertilität eines Mannes dar².

Der aufgrund des TKTL1-Stoffwechsels stark erhöhte Glukosekonsum der Spermienzellen ist auch bei einer FDG-PET gut sichtbar. Die Hoden erscheinen auch beim gesunden Mann als Gewebe mit hoher Glukoseanreicherung („hot eggs“).

Nerven

Nervenzellen profitieren nicht nur vom TKTL1-bedingten Radikalschutz. Im Rahmen des aeroben Vergärungsstoffwechsels werden verstärkt Reduktionsäquivalente wie NADPH und Glutathion gebildet. Diese reduzieren das Protein Cytochrom c und verhindern so, dass dieses den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst³. Vergärende Nervenzellen überleben so selbst dann noch, wenn in ihnen bereits Beta-Amyloid-Plaques entstanden sind⁴. Der TKTL1-bedingte Schutz der Nervenzellen vor einem vorzeitigen Zelltod gehört damit zu den wichtigsten evolutionären Entwicklungen, die Säugetieren und insbesondere dem Menschen eine langanhaltende Funktionalität des Gehirns und der kognitiven Fähigkeiten ermöglicht.

Warburg-Effekt

Bereits in den 20er Jahren beobachtete der deutsche Arzt, Biochemiker und spätere Nobelpreisträger Otto Heinrich Warburg den ungewöhnlichen Energiestoffwechsel von Krebszellen. Anders als bei den meisten gesunden Zellen, die nur bei Sauerstoffmangel Vergärung betreiben, bildeten die von ihm untersuchten Krebszellen auch dann noch hohe Mengen Milchsäure, wenn ihnen Sauerstoff zugeführt wurde – ein Zeichen für einen Vergärungsstoffwechsel auch bei Anwesenheit von Sauerstoff (aerobe Glykolyse).

Warburg stellte aufgrund seiner Beobachtung die Hypothese auf, dass Schäden an den Mitochondrien die Ursache für Krebs seien. Heute wissen wir, dass er mit seiner Hypothese zwar falsch lag und stattdessen Erbgutveränderungen (Mutationen) in bestimmten Genen zu Krebs führen.

Seine Entdeckung, dass maligne Tumorzellen auch bei Anwesenheit von Sauerstoff einen milchsäureproduzierenden Vergärungsstoffwechsel zur Energiegewinnung nutzen (Warburg-Effekt), gilt jedoch nicht zuletzt durch die Erkenntnisse rund um TKTL1 als bestätigt. Der damit einhergehende hohe Glukosekonsum der Krebszellen wird heute sogar diagnostisch im Rahmen der Positronen-Emissions-Tomographie genutzt.

Nichtsdestotrotz darf die von Warburg beschriebene aerobe Glykolyse nicht mehr nur als „Besonderheit von Krebs“ erachtet werden, sondern muss aufgrund der jüngsten Erkenntnisse zur Funktion von TKTL1 in Zellen wie Nervenzellen, Retinazellen und Spermien vielmehr als wichtiger Schutzmechanismus für empfindliche Gewebe angesehen werden.

TKTL1 – Schutzfaktor und Überlebensstrategie für Krebszellen

Obwohl der TKTL1-vermittelte aerobe Vergärungsstoffwechsel einen evolutionär wichtigen Schutzmechanismus für bestimmte Körpergewebe darstellt, birgt dieser auch eine Schattenseite: Eine Aktivierung von TKTL1 in unerwünschten, entarteten Zellen geht mit einer gesteigerten Malignität einher. Die zellschützenden Effekte des besonderen Stoffwechsels fördern nicht nur deren unbegrenztes Überleben. Charakteristisch für Krebszellen –und der Unterschied zu gutartigen Tumoren – ist ihr invasives Wachstum, ihre Fähigkeit, umliegendes Gewebe zu zerstören und im Körper Metastasen zu bilden. Der TKTL1-vermittelte Vergärungsstoffwechsel bietet Vorteile, die eben diese Faktoren fördern und damit die Aggressivität der Krebszellen steigern.

Zellteilung Immunsystem Invasivität / Metastasierung Angiogenese Apoptose Therapieresistenz

Anstoß zur Zellteilung durch Bereitstellung von Zellbaustoffen

Die Aktivierung von TKTL1 in Krebszellen geht mit einer verstärkten Proliferation einher⁵ ⁶ ⁷ ⁸.

Zellteilung und -wachstum sind nicht nur energie-intensive Prozesse, sondern bedürfen auch der ausreichenden Bereitstellung von Baustoffen wie Nukleotiden für die Vervielfältigung der DNA oder Lipide für den Neuaufbau von Zell- und Zellorganellen-Membranen.

Die TKTL1-vermittelte Reaktion im nicht-oxidativen Teil des Pentosephosphatweges ermöglicht einerseits die effektive Umwandlung von Zucker zu Lipiden bzw. Fettsäuren durch Bereitstellung von Acety-CoA⁹. Andererseits wird über den Pentosephosphatweg verstärkt Ribose-5-phosphat gebildet – ein Grundbaustein für Nukleotide und damit für den Aufbau neuer DNA. Ein hohes Angebot an Ribose-5-phosphat in der Zelle gibt dieser wiederum einen Anstoß zur Zellteilung.

Schutz von Krebszellen vor dem Angriff durch Immunzellen

Eine Aktivierung von TKTL1 fördert die Immunsuppression von Krebszellen.
Immunzellen sind normalerweise in der Lage, entartete Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Schutzmechanismen, die eine Zelle vor dem Angriff durch Immunzellen bewahren, bieten aggressiven Krebszellen daher einen wesentlichen Überlebensvorteil.

Im Rahmen des TKTL1-vermittelten Vergärungsstoffwechsels entstehen hohe Konzentrationen an Milchsäure, die aus der Zelle ausgeschleust werden. Auf diesem Wege bildet sich eine schützende Säurehülle um das Tumorgewebe aber auch um einzelne, im Blutkreislauf zirkulierende Krebszellen, die als Barriere gegen Immunzellen fungiert¹⁰ ¹¹.

Förderung des invasiven Wachstums und der Ausbreitung im Körper

Die Aktivität von TKTL1 in Krebszellen geht mit einer erhöhten Neigung zur Metastasebildung einher, insbesondere in umliegende Lymphknoten¹² ¹³.

Invasives Wachstum und die Fähigkeit zu Metastasieren sind grundlegende Eigenschaften aggressiver Krebszellen. Die im Rahmen des TKTL1-vermittelten Vergärungsstoffwechsels verstärkt gebildete Milchsäure fördert die Zerstörung des umliegenden gesunden Gewebes (Matrixdegradation) und schafft so Raum für die Ausbreitung des Tumorgewebes. Die Zerstörung von Zellen in naheliegenden Gefäßwänden, formt zudem Eintrittsstellen in den Blutkreislauf und ermöglicht Krebszellen die Verbreitung im gesamten Körper.

Anregung der Blutgefäßneubildung (Angiogenese)

Die Anbindung an das Blutgefäßsystem ist für Gewebe entscheidend, um die Nähr- und Sauerstoffzufuhr zu sichern. In unkontrolliert wachsenden Tumorgeweben entstehen jedoch schnell schlecht durchblutete, sauerstoffarme Areale. Die Fähigkeit, die Blutgefäßneubildung (Angiogenese) anzuregen und damit die Energie- und Baustoffzufuhr ins Tumorinnere zu verbessern, ist ein wichtiger Faktor für die Aggressivität von Krebsgeschwüren.
Der TKTL1-vermittelte Vergärungsstoffwechsel unterstützt diese Fähigkeit, indem es den Signalstoff Hypoxie-induzierter Faktor 1-Alpha (HIF-1α) stabilisiert und dessen Aktivität auch unter normalen Sauerstoffverhältnissen erhält.
HIF-1α wird normalerweise bei Sauerstoffmangel gebildet und steuert Prozesse, die zur Anpassung der Zelle an die sauerstoffarme Bedingung notwendig sind. Hierzu zählt auch die Neubildung von Blutgefäßen, um die Saustoffzufuhr wieder herzustellen bzw. zu verbessern. Steht wieder ausreichend Sauerstoff zur Verfügung, wird HIF-1α normalerweise abgebaut und die damit zusammenhängenden Prozesse gestoppt. Durch die Stabilisierung des Faktors in TKTL1-positiven Zellen bleiben diese Prozesse hingegen weiterhin aktiv, und damit auch die anregende Wirkung auf die Angiogenese.

Reduzierte Neigung zum programmierten Zelltod (Apoptose)

Die Aktivierung von TKTL1 in Krebszellen reduziert die Apoptoseanfälligkeit der Zellen.
Bei der intrazellulären (intrinsichen) Apoptose sorgen innere Signale wie DNA-Schäden für die Freisetzung des Proteins Cytochrom c aus den Mitochondrien. Dieser Schritt setzt einen kaskadenartigen Prozess in Gang, der letztlich zur Auflösung der Zelle führt. Hierfür muss Cytochrom c oxidiert sein.
In TKTL1-postiven Zellen wird verstärkt das Reduktionsäquivalent NADPH über den oxidativen Pentose-Phosphat-Weg gebildet, welches sein Reduktionsvermögen auf das zelluläre Antioxidans Glutathion übertragen kann. Glutathion kann freigesetztes Cytochrom c reduzieren und damit inaktivieren, wodurch die Apoptose bereits im Anfangsschritt gestoppt wird¹⁴ ¹⁵.

Reduzierter Therapieerfolg durch Resistenzbildung in aggressiven Krebszellen

Die Aktivierung von TKTL1 trägt in vielen Krebszellen zur Resistenz gegenüber Strahlen- und Chemotherapie¹⁶ ¹⁷ sowie gegenüber einer Reihe zielgerichteter Therapien wie Sorafenib¹⁸, Imatinib¹⁹ und Cetuximab²⁰ bei und geht daher für Patienten mit einer schlechteren Behandlungsprognose einher²¹. Grund dafür ist, dass viele der mit TKTL1 in Zusammenhang stehenden Prozesse und Stoffwechselveränderungen Therapien die Angriffspunkte in den malignen Tumorzellen nehmen:

Blockierte Radikalbildung durch Umgehung des Energiegewinnungswegs in den Mitochondrien und vermehrte Bereitstellung antioxidativ wirkender Substanzen wie Pyruvat, Glutathion → Radikal-induzierende Therapien wie Bestrahlung bleiben wirkungslos²².
Verbesserte Reparatur von DNA-Schäden durch erhöhte Bereitstellung von Nukleotiden (Ribose-5-phosphat) → DNA-schädigende Therapien wirken schlechter²³.
Mangelnde Apoptose-Auslösung → reduzierte Wirksamkeit von Therapien, die den programmierten Zelltod hervorrufen sollen²⁴ .

TKTL1 als Marker für aggressive Krebszellen

Die Aktivierung von TKTL1 in Krebszellen geht mit einer Reihe von Stoffwechselveränderungen einher, die die Aggressivität und Malignität der bösartigen Zellen deutlich steigern:

Schnelles, invasives Wachstum und erleichterte Metastasierung
Schutz vor Radikal-bedingten Zellschäden, Apoptose-auslösenden Signalen und vor dem Angriff durch Immunzellen
Resistenz gegen eine Vielzahl derzeit verfügbarer Therapieverfahren

Patienten mit TKTL1-positiven Tumoren zeigen oft eine schlechtere Therapieprognose und deutlich verkürzte Überlebenszeiten ²⁵ ²⁶ ²⁷ ²⁸ ²⁹ ³⁰ ³¹.

TKTL1 stellt daher einen universellen Marker für die Malignität von Krebszellen dar und hilft dabei, Patienten zu identifizieren, für die eine begleitende Behandlung sinnvoll ist, die gezielt auf den TKTL1-Stoffwechsel einwirkt und die TKTL1-Aktivität bzw. deren Auswirkungen hemmt.

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TKTL1

TKTL1 – Enzym mit neuer Funktion

Vergleich der Energiegewinnungswege

Zellatmung: oxidative Energiegewinnung in den Mitochondrien

Anaerobe Glykolyse: Energiegewinnung normaler Zellen bei Sauerstoffmangel

TKTL1-vermittelte Vergärung: Energiegewinnung in Zellen mit TKTL1-Aktivität

Vorteile der veränderten Enzymfunktion

Reduzierte Radikalbildung

Baustoffgewinnung ohne Verluste

TKTL1 – Schutzfaktor für gesunde Zellen

Augen

Hoden

Nerven

Warburg-Effekt

TKTL1 – Schutzfaktor und Überlebensstrategie für Krebszellen

Anstoß zur Zellteilung durch Bereitstellung von Zellbaustoffen

Schutz von Krebszellen vor dem Angriff durch Immunzellen

Förderung des invasiven Wachstums und der Ausbreitung im Körper

Anregung der Blutgefäßneubildung (Angiogenese)

Reduzierte Neigung zum programmierten Zelltod (Apoptose)

Reduzierter Therapieerfolg durch Resistenzbildung in aggressiven Krebszellen

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